Опубликовано: 23.04.2015
Ключевые слова: антитиреоидные средства, препараты, классификация, щитавидная железа, антагонист гормонов.
Избыточная продукция гормонов щитовидной железы приводит к развитию тяжёлого синдрома, известного как гипертиреоз. Это состояние характеризуется повышением основного обмена, снижением массы тела, потливостью, раздражительностью. Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечаются: повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС), нарушения сердечного ритма и др. Со стороны органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): повышение аппетита, запоры или диарея, боли в животе. Нарушения гормонального фона могут приводить у женщин к нарушению менструального цикла, у мужчин – к геникомастии, снижению потенции.
Лечение гипертиреоза включает соблюдение строгой диеты, фармакотерапию; при недостаточности этих средств возможно оперативное лечение. Из арсенала фармацевтических средств для лечения гипертиреоза в настоящее время применяют антитиреоидные препараты, которые являются антагонистами гормонов щитовидной железы.
Классификация антитиреоидных средств
В зависимости от механизма действия выделяют несколько групп антитиреоидных препаратов:
Препараты радиоактивного йода (изотоп J131).
Атомы радиоактивного йода захватываются фолликулами щитовидной железы, и за счёт создаваемого β-излучения разрушают их, что в дальнейшем уменьшает выработку тиреоидных гормонов.
Препараты, уменьшающие захват йода
⁎ перхлорат калия, KClO₄.
Содержащийся в препарате перхлорат-ион, будучи близким по химическим свойствам к йоду, захватывается фолликулами щитовидной железы, где хлорирует тирозин. Образуются трихлортирозин и тетрахлортирозин, которые не обладают биологической активностью.
Препараты, уменьшающие синтез тиреоидных гормонов
⁎ тиамазол (мерказолил);
⁎ пропилтиоурацил.
Механизм действия: ингибируют пероксидазы в фолликулах щитовидной железы, нарушая тем самым переход йода из ионизированного состояния в атомарное. В ионизированном состоянии йод не способен взаимодействовать с тирозином. Как следствие, синтез гормонов ослабляется. Кроме того, блокируют лизосомальные ферменты, препятствуя высвобождению гормонов из комплекса с тиреоглобулинами.
Препараты данной группы обладают весьма неприятным побочным действием, получившим название зобогенный эффект. То есть на фоне их применения щитовидная железа увеличивается в размерах. Причина такого эффекта кроется в усилении выработки ТТГ по принципу отрицательной обратной связи. Под влиянием препаратов снижается концентрация тиреоидных гормонов в плазме крови, это изменение фиксируется йодными рецепторами гипоталамуса, который увеличивает выработку сигнального гормона тиреолиберина. Последний попадает в гипофиз и активирует выработку тиреотропина (ТТГ), который в норме должен усиливать синтез T₃ и Т₄ в щитовидной железе. Но в имеющихся условиях это оказывается невозможно, поскольку синтез этих гормонов блокируют антитиреоидные средства. Для ТТГ остается только одна возможность выполнить свою задачу – стимулировать образование новых фолликулов щитовидной железы, из-за чего она увеличивается в размерах.
Препараты, угнетающие продукцию тиреотропина
⁎ калия йодид;
⁎ настойка йода;
⁎ дийодтирозин.
В основе действия указанных антитиреоидных средств лежит принцип отрицательной обратной связи. Всасываясь в кровь, эти препараты повышают содержание йода, в результате чего стимулируются йод-чувствительные рецепторы в гипоталамусе, создавая ложное впечатление насыщенности крови гормонами щитовидной железы. Это приводит к выработке тиреостатина, который блокирует выработку тиреотропина в гипофизе. Синтез гормонов в щитовидной железе снижается.
Источники:
1. Лекции по фармакологии для высшего медицинского и фармацевтического образования / В.М. Брюханов, Я.Ф. Зверев, В.В. Лампатов, А.Ю. Жариков, О.С. Талалаева – Барнаул : изд-во Спектр, 2014.
2. Фармакология с рецептурой / Гаевый М.Д., Петров В.И., Гаевая Л.М., Давыдов В.С., – М.: ИКЦ Март, 2007.
Антитиреоидными называют лекарственные средства, которые снижают уровень гормонов щитовидной железы в организме и переводят его состояние эу- или гипотиреоза. Следует помнить, что антитиреоидные средства снижают не только повышенный, но и нормальный уровень тиреоидных гормонов, поэтому их применение без надлежащего контроля может приводить к развитию глубокого гипотиреоза и микседематозной комы.
Тиамазол (Thiamazole, Methimazole, Mercazolil) Относится к производным тиомочевины. МД: Полагают, что тиамазол нарушает процесс органификации йода и конденсации йод-тирозинов в коллоиде. После введения в организм тиамазол захватывается тканями щитовидной железы и связывается с гемом пероксидазы, стабилизируя его в окисленном состоянии. При этом йодпероксидаза теряет способность восстанавливать йодиды и включать йод в остатки тирозина.
Кроме того, под влиянием тиамазола нарушается объединение монойодтирозинов и дийодтирозинов в молекулы Т3 и Т4. Этот эффект проявляется в дозах значительно меньших, чем те, что подавляют активность йод-пероксидазы. Таким образом, под влиянием тиамазола синтез новых тиреоидных гормонов прекращается. Однако, выделение гормонов из железы продолжается до тех пор, пока сохраняются запасы ранее синтезированного коллоида. Начало действия тиамазола становится заметным через 1 неделю. Полный тиреостатический эффект развивается через 3-4 недели – за это время истощаются запасы коллоида в железе.
Читайте также: Дальний в полнакала как дхо
ФК: Тиамазол является высоколипофильным веществом, поэтому после введения внутрь всасывается практически полностью. Однако, он быстро подвергается пресистемной элиминации и поэтому биодоступность тиамазола всего 60-80%. В крови тиамазол практически не связывается с белками и хорошо проникает через гистогематические барьеры: гематотиреоидный, гематоплацентарный, гематомаммарный.
Период полуэлиминации тиамазола составляет 6 часов, однако, он мало влияет на продолжительность фармакологического эффекта тимазола, действие которого сохраняется до 12-24 часов. Это связано с тем, что тиамазол концентрируется в тканях щитовидной железы и сохраняет активность даже после того, как плазменный пул лекарства будет разрушен.
ФЭ: Тиамазол оказывает тиреостатическое действие. Снижает уровень тиреоидных гормонов и переводит пациента с гипертиреозом в эутиреоидное состояние.
Тиамазол оказывает слабое иммуномодулирующее действие – он снижает избыточно повышенную функцию Th-лимфоцитов и повышает избыточно сниженную функцию Ts-лимфоцитов у больных диффузным токсическим зобом.
Показания к применению и режим дозирования. Тиамазол применяют для консервативного лечения тиреотоксикоза и возвращения пациента к эутиреоидному состоянию. Синдром тиреотоксикоза возникает, как правило, при следующих состояниях:
Диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса) – это аутоиммунное заболевание при котором в организме вырабатываются антитела к рецепторам ТТГ на поверхности щитовидной железы. По своей структуре эти антитиреоидные антитела напоминают активный центр ТТГ и при связывании с рецепторами железы воздействуют на нее подобно гормону гипофиза – они стимулируют рост фолликулов, синтез и секрецию Т3 и Т4, увеличение размеров железы. Весьма характерным признаком болезни Грейвса помимо тиреотоксикоза является офтальмопатия. Офтальмопатия связана с тем, что антитиреоидные антитела влияют на рецепторы, расположенные в ткани глазодвигательных мышц и ретроорбитальной клетчатки (жировая ткань, выстилающая дно глазницы). Под влиянием этих антител начинается синтез гликозаминогликанов и рыхлой соединительной ткани, которые легко удерживают воду и постепенно выталкивают глазное яблоко – появляется пучеглазие, отек и припухлость век.
Токсическая аденома щитовидной железы (узловой токсический зоб). Это заболевание, при котором в тканях железы появляется группа быстрорастущих клеток (узел), которая постоянно вырабатывает Т3 и Т4 и не подчиняется контролю со стороны ТТГ гипофиза. Т.е. не зависимо от того, есть или нет ТТГ клетки узла постоянно секретируют в кровь тиреоидные гормоны. Основное отличие токсической аденомы от болезни Грейвса заключается в том, что при аденоме увеличивается не вся железа, а только какая-либо ее часть. Кроме того, при аденоме щитовидной железы не наблюдается тиреотоксической офтальмопатии.
В настоящее время сформировались четкие критерии назначения тиамазола для консервативного лечения тиреотоксикоза:
Критерии назначения консервативной
Критерии, исключающие консервативное лечение (показания к операции):
Молодой возраст (менее 35 лет);
Увеличение железы небольшое (менее 45 см 3 по данным УЗИ);
Тиреотоксикоз умеренный или среднетяжелый.
Сочетание диффузного зоба с узлами;
Объем железы более 45 см 3 (большой зоб);
Загрудинное расположение зоба;
Аллергические реакции на тиреостатики;
Отсутствие эффекта от консервативного лечения более 1 года.
Ориентировочная доза тиамазола определяется исходя из степени тяжести тиреотоксикоза (см. таблицу 3).
Таблица 3. Степени тяжести тиреотоксикоза и доза антитиреоидных средств.
Расстановка ударений: АНТИТИРЕО`ИДНЫЕ СРЕ`ДСТВА
АНТИТИРЕОИДНЫЕ СРЕДСТВА (греч. anti- против + thyreoeidēs щитовидный)-соединения различной химической природы, снижающие функцию щитовидной железы. По химическому строению А. с. классифицируют следующим образом: 1) препараты йода (неорганические и органические); 2) препараты тиомочевины, содержащие группу
и препараты меркаптоимидазола;
3) препараты анилина, замещенного в параположении сульфаниламидами или в метаположении фенолом (содержат радикал ); 4) тиоцианаты; 5) перхлорат калия.
Механизм действия А. с. различен и зависит от их химической структуры.
Препараты йода оказывают непосредственное влияние на тиреоидный эпителий, специфической особенностью к-рого является захват и концентрация йода для биосинтеза тиреоидных гормонов – тироксина и трийодтиронина. Уже через 10-15 сек. после введения в организм йод избирательно накапливается в апикальной части тиреоидного эпителия и в коллоиде. Накопление йода выше нормы вызывает снижение синтеза тиреоидных гормонов. Нарушается способность щитовидной железы захватывать йод крови, количество органического (связанного с белком) йода в щитовидной железе понижается, затрудняется переход тиреоидных гормонов из железы в кровь.
Читайте также: Дорого ли содержать ауди а4
Одновременно препараты йода подавляют секрецию тиреотропного гормона, что в свою очередь приводит к уменьшению синтеза гормонов щитовидной железы. Вводимые с лечебной целью препараты йода вызывают уменьшение размеров щитовидной железы, подавление ее функции и соответствующие изменения в клинической картине болезни.
Препараты неорганического йода применяются в виде "микройода", назначаемого в пилюлях (0,0005 г чистого йода и 0,005 г йодида калия), или раствора Люголя (1 часть йода, 2 части йодида калия и 17 частей воды). Микройод назначается курсами по 20 дней с 10-дневными перерывами из расчета 2 пилюли в день или по 10 капель раствора Люголя 2 раза в день. Число курсов лечения зависит от клинического эффекта и обычно не превышает 3-4.
Органические препараты йода – дийодтирозин (см. Йодтирозины) и его изомер бетазин (см.) – применяются при диффузном токсическом зобе и гипертиреоидных формах эндемического и спорадического зоба по 0,05 г в таблетках 2-3 раза в день, курсами по 20 дней с 10-20-дневными перерывами. Их назначают для предоперационной подготовки больных диффузным токсическим зобом и предупреждения тиреотоксических кризов в послеоперационном периоде.
Побочное действие: при повышенной чувствительности к йоду и при длительном применении препаратов йода возможны явления йодизма (насморк, крапивница, зуд кожи, ангионевротический отек, тошнота, рвота, понос, бронхит, конъюнктивит). У больных эндемическим зобом при передозировке препаратов йода иногда наблюдается гипертиреоз ("йод-базедов"), а у больных диффузным токсическим зобом – усиление явлений тиреотоксикоза.
Противопоказаниям и к применению препаратов йода являются: идиосинкразия к йоду, "йод-базедов".
Препараты тиомочевины и ее производных. Предложены в 1943 г. Аствудом (E. Astwood). Наиболее широкое применение в клинике получили 6-метилтиоурацил, пропилтиоурацил, а также 1-метил-2-меркаптоимидазол, 2-карбоэтоксимеркапто-1-метилимидазол. Тиреостатический эффект этих препаратов объясняется подавлением активности ферментов (цитохромоксидазы, пероксидазы), участвующих в окислении йодидов в атомарный йод и процессах превращения йодтирозинов в йодтиронины. При этом щитовидная железа захватывает йод, но не использует его в биосинтезе тиреоидных гормонов. Йод быстро выводится из железы. В ней обнаруживается больше предшественников, чем самих гормонов (увеличивается содержание монойодтирозина в сравнении с содержанием дийодтирозина и трийодтиронина в сравнении с тироксином). В большинстве случаев при применении этих препаратов в щитовидной железе отмечается снижение обмена йода. Спустя 2 дня с начала применения А. с. группы тиомочевины у экспериментальных животных в щитовидной железе отмечаются гистологические изменения: коллоид исчезает, клетки эпителия увеличиваются, усиливается васкуляризация железы. Через 2 недели наблюдается увеличение железы. Истощение гормональных запасов железы, снижение содержания гормонального йода в сыворотке крови, а затем и в тканях приводит к увеличению секреции тиреотропного гормона (принцип обратной связи). В аденогипофизе при этом появляются "клетки тиреоидэктомии", содержащие гликопротеиды и дегранулирующиеся под влиянием препаратов тиомочевины. Одновременное применение вместе с препаратами тиомочевины гормонов щитовидной железы (тироксина и трийодтиронина) предупреждает появление этих клеток и увеличение щитовидной железы. Четкое дозирование А. с. в клинике предупреждает эти изменения.
Относительная активность отдельных антитиреоидных средств
Терапевтическая активность по отношению к тиоурацилу ( Антитиреоидная активность тиоурацила принята за единицу )
Суточная доза в мг
Частота побочных эффектов в %
минимальная поддерживающая
1,0
400-600
50-200
12
1,5
500-700
60-125
8
1,5
150-400
25-100
4
1,0
300-400
25-100
5
30,0
50-80
2,5-5,0
2-4
А. с. типа тиомочевины проходят через плаценту, а также в молоко матери. Они легко всасываются в кишечнике и быстро поступают в ткани. В течение суток 40% полученной дозы А. с. этой группы выводятся с мочой. После отмены препаратов функция щитовидной железы быстро восстанавливается.
Активность различных А. с. по тиреостатическому действию различна (табл.).
Препараты тиомочевины и меркаптоимидазола показаны для лечения больных диффузным токсическим зобом, для предоперационной подготовки таких больных, а также с целью уточнения диагноза диффузного токсического зоба (терапия ex juvantibus).
В клинике применяются мерказолил (см.), метотирин и метилтиоурацил (см.), за рубежом – пропилтиоурацил.
Читайте также: Лямбда зонд проверка работоспособности
Лечение диффузного токсического зоба проводят препаратами тиомочевины и препаратами меркаптоимидазола, применяя ударные дозы. Для мерказолила ударная (начальная) доза находится в пределах 50-80 мг. Доза препаратов снижается постепенно, соответственно клиническому эффекту. Критериями снижения дозы препаратов тиомочевины являются частота пульса и вес больного. При отсутствии достаточного эффекта на короткий период доза препарата вновь должна быть увеличена. После достижения состояния ремиссии переходят на поддерживающие дозы. Если состояние ремиссии сохраняется при этих дозах в течение 4 мес., препараты отменяются. Стойкая ремиссия оканчивается значительным уменьшением размеров щитовидной железы [В. Р. Клячко, Д. Соломон (D. Solomon) с соавт.]. Уменьшение щитовидной железы до нормальных размеров является основным показателем для прекращения лечения поддерживающими дозами на фоне ремиссии. Средняя продолжительность лечения диффузного токсического зоба препаратами тиомочевины и меркаптоимидазола составляет 12-18 мес. [Обердиссе, Клейн (K. Oberdisse, E. Klein)]. Длительный благоприятный эффект терапии сохраняется у 60-80% больных.
Осложнения и побочные действия. При лечении А. с. этой группы могут появляться токсико-аллергические реакции, зобогенный эффект и медикаментозный гипотиреоз. Токсико-аллергические реакции проявляются лейкопенией и гранулоцитопенией и иногда приводят к агранулоцитозу. Необходим постоянный контроль за состоянием белой крови при лечении этими препаратами. Кроме изменений со стороны белой крови, могут отмечаться лихорадка, кожные реакции, иногда тошнота.
Зобогенный эффект связан с повышением тиреотропной активности гипофиза. Медикаментозный гипотиреоз носит, как правило, транзиторный характер и является следствием передозировки.
В случае токсико-аллергических реакций (изменение белой крови) рекомендуется назначение антигистаминных препаратов (димедрол, пипольфен), средств, стимулирующих кроветворение (пентоксил, лейкоген, метацил, нуклеиновокислый натрий и др.), глюкокортикоидных гормонов.
При повторном снижении числа лейкоцитов, в т. ч. гранулоцитов, необходимо отменить препараты. Для устранения зобогенного эффекта иногда достаточно заменить один препарат другим или назначить тиреоидные гормоны.
Противопоказанием к применению А. с. этой группы являются заболевания белой крови, загрудинный зоб, зоб больших размеров, вызывающий сдавление пищевода и дыхательных путей, беременность.
Препараты группы производных анилина не нашли применения в клинике из-за их малой эффективности и значительной токсичности.
Тиоцианаты также в клинике не применяют из-за их токсичности.
Перхлорат калия подавляет избирательный захват йода щитовидной железой и тем самым уменьшает процесс гормонообразования. В клинике он применяется редко, что связано с его небольшой эффективностью и побочными действиями (см. Калия перхлорат). Показания к применению те же, что и для препаратов тиомочевины.
Библиогр.: Аствуд Э. Б. и Соломон Д. Х. Механизмы действия анти- тиреоидных веществ, йодидов и других ингибиторов щитовидной железы, в кн.: Щитовидная железа, под ред. С. Вернера, пер. с англ., с. 31, Л., 1963, библиогр.; Войткевич А. А. Антитиреоидное действие сульфаниламидов и тиоуреатов, М., 1957; Многотомное руководство по внутренним болезням, под ред. Е. М. Тареева, т. 7, с. 62, Д., 1966; Препараты, применяемые в эндокринологии, под ред. Н. Т. Старковой, с. 5 и др., М., 1969, библиогр.; Туракулов Я. Х. Биохимия гормонов щитовидной железы в норме и при тиреоидной патологии, с. 66, Ташкент, 1962, библиогр.; Astwood E. B. Chemical nature of compounds which inhibit function of thyroid gland, J. Pharmasol. exp. Ther., v. 78, p. 79, 1943; он же, Mechanisms of action of various antithyroid compounds, Ann. N. Y. Acad.-Sci., v. 50, p. 419, 1949. bibliogr.; Crooks J. a. Wayne E. J. A comparison of potassium perchlorate, methylthiouracil and carbimazole in the treatment of thyrotoxicosis, Lancet, v. 1, p. 401, 1960, bibliogr.; Oberdisse K. u. Klein K. Die Krankheiten der Schilddriise, Stuttgart, 1967; Solomon D. H. a. o. Prognosis of hyperthyroidism treated by antithyroid drugs, J. Amer. med. Ass., v. 152, p. 201, 1953.
Источник: